A obesidade é uma epidemia global que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Embora fatores como dieta e estilo de vida desempenhem um papel importante no desenvolvimento da obesidade, estudos recentes têm mostrado que a genética também desempenha um papel significativo. 

A obesidade é uma condição complexa e multifatorial, influenciada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Existem vários genes que têm sido associados à predisposição genética para a obesidade e sobrepeso. Os mais amplamente estudados e validados em diversas populações são:

1. FTO (Fat mass and obesity-associated gene): É considerado o gene mais importante relacionado à obesidade. Variantes do gene FTO foram associadas a um maior risco de obesidade e ganho de peso em vários estudos.

2. MC4R (Melanocortin 4 receptor): O MC4R desempenha um papel importante no controle do apetite e no metabolismo energético. Mutações neste gene são responsáveis por uma forma rara de obesidade monogênica, mas também foram associadas a um maior risco de obesidade em populações gerais.

3. POMC (Pro-opiomelanocortin): O gene POMC codifica o peptídeo precursor de várias substâncias, incluindo a melanocortina, que está envolvida no controle do apetite. Mutações no gene POMC estão associadas a formas raras de obesidade monogênica.

4. LEP (Leptina): A leptina é um hormônio produzido pelo tecido adiposo que desempenha um papel crucial na regulação do apetite e do balanço energético. Mutação no gene LEP ou em seu receptor (LEPR) pode levar a formas raras de obesidade monogênica.

5. LEPR (Leptin receptor): O LEPR é o receptor da leptina e está envolvido na transmissão dos sinais de saciedade. Variantes no gene LEPR têm sido associadas à obesidade em algumas populações.

Além desses genes, existem muitos outros que estão sendo estudados em relação à obesidade, incluindo genes envolvidos no metabolismo, regulação do apetite, adipogênese e inflamação. É importante ressaltar que a influência genética na obesidade é complexa e envolve a interação de múltiplos genes e fatores ambientais. Embora a genética influencie a predisposição individual à obesidade, os fatores ambientais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e na progressão dessa condição. Compreender essa complexidade é crucial para abordar a obesidade de forma abrangente, promovendo mudanças nos estilos de vida, melhorando a educação nutricional e incentivando escolhas saudáveis.

A presença de casos de obesidade na família é um fator de risco significativo. Indivíduos com pais obesos têm maior probabilidade de desenvolver obesidade em comparação àquelas sem histórico familiar. A estimativa é de que os genes contribuam com cerca de 40-70% na determinação da obesidade.

As variantes genéticas associadas à obesidade podem influenciar o metabolismo basal, o gasto energético, a resposta ao exercício físico e a regulação do apetite. Por exemplo, algumas variantes genéticas podem levar a um metabolismo mais lento, aumentando a tendência ao ganho de peso. Outras variantes podem afetar os hormônios do apetite, como a grelina e a leptina, interferindo na regulação da saciedade e do consumo alimentar.

É importante destacar que a influência genética na obesidade não é determinante. A interação entre fatores genéticos e ambientais é fundamental. Pessoas com predisposição genética para a obesidade podem reduzir o risco ou minimizar seus efeitos adotando um estilo de vida saudável, com uma alimentação equilibrada, prática regular de atividades físicas e controle do ambiente obesogênico.

Diante da complexidade da etiologia da obesidade, a mesma passa a ser um dos grandes desafios da saúde atualmente. Os tratamentos envolvem dieta, atividade física, cirurgia bariátrica e medicamentos.  O sucesso desses tratamentos muitas vezes depende de mudanças de estilo de vida, atreladas a mudanças comportamentais que dependem da adesão do paciente. Por esse motivo, para casos mais complexos, a busca por medicamentos que auxiliem no tratamento da obesidade, é um dos desafios da medicina atual.   

Os agonistas do GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) são uma classe de medicamentos utilizados no tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. Eles são análogos sintéticos do GLP-1, um hormônio produzido naturalmente no intestino delgado em resposta à ingestão de alimentos.

O GLP-1 desempenha várias funções importantes no organismo, incluindo a regulação do metabolismo da glicose, o estímulo à liberação de insulina pelo pâncreas, a redução do apetite e o retardo do esvaziamento gástrico. No entanto, a ação do GLP-1 é rapidamente inativada por uma enzima chamada dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).

Os agonistas do GLP-1, também conhecidos como análogos do GLP-1, são projetados para imitar a ação do hormônio natural, mas com uma maior resistência à ação da DPP-4. Eles têm uma estrutura molecular modificada que lhes confere maior estabilidade e meia-vida prolongada, permitindo que sejam administrados por injeção.

Quando os agonistas do GLP-1 são administrados, eles se ligam aos receptores de GLP-1 presentes nas células beta do pâncreas, estimulando a secreção de insulina em resposta ao aumento dos níveis de glicose no sangue. Além disso, eles reduzem a secreção de glucagon, um hormônio que aumenta a produção de glicose pelo fígado, ajudando a diminuir os níveis de glicose no sangue.

Os agonistas do GLP-1 também atuam no sistema nervoso central, afetando os centros de controle do apetite no cérebro. Eles aumentam a sensação de saciedade e reduzem o apetite, o que pode levar a uma redução da ingestão calórica e à perda de peso.

Em resumo, os agonistas do GLP-1 são medicamentos que imitam a ação do hormônio GLP-1, estimulando a secreção de insulina, reduzindo a produção de glucagon, retardando o esvaziamento gástrico e promovendo a saciedade. Esses medicamentos têm se mostrado eficazes no tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2, ajudando a controlar os níveis de glicose no sangue e promovendo a perda de peso.

Estudos têm explorado a influência da genética na resposta individual aos agonistas do GLP-1, visando entender por que alguns pacientes obtêm melhores resultados com esses medicamentos do que outros. Embora a área ainda esteja em desenvolvimento, existem muitas variações genéticas a serem consideradas, e que podem ser de grande auxílio no encaminhamento terapêutico. 

O receptor do GLP-1 é o alvo principal dos agonistas do GLP-1. Estudos identificaram variantes genéticas nesse receptor que podem afetar a resposta individual aos agonistas do GLP-1. Por exemplo, algumas variantes podem influenciar a afinidade do receptor pelo agonista, afetando a eficácia da medicação.

Variantes genéticas em genes relacionados ao metabolismo da glicose e à secreção de insulina também podem influenciar a resposta individual aos agonistas do GLP-1. Variantes em genes como TCF7L2 foram associadas à resposta ao tratamento com agonistas do GLP-1.

Como os agonistas do GLP-1 afetam o apetite e a saciedade, genes envolvidos nesses processos também podem desempenhar um papel na resposta individual aos medicamentos. Variantes genéticas em genes como MC4R, FTO e LEP foram estudadas em relação à resposta aos agonistas do GLP-1.

Além da resposta à glicose e ao controle do apetite, as variações genéticas também podem influenciar a perda de peso associada ao uso de agonistas do GLP-1. Estudos têm investigado genes relacionados ao metabolismo, gasto energético e regulação do peso corporal em busca de associações com a resposta individual.

Nesse contexto, podemos concluir que a obesidade é uma condição complexa, influenciada tanto por fatores genéticos quanto ambientais. Os agonistas do GLP-1 têm se mostrado uma abordagem promissora para o tratamento da obesidade, especialmente quando consideramos a influência da genética. A compreensão dos mecanismos genéticos subjacentes à obesidade e à resposta aos agonistas do GLP-1 pode ajudar a direcionar estratégias terapêuticas individualizadas. Assim, podemos avançar no combate à obesidade e melhorar a qualidade de vida das pessoas afetadas por essa condição.

No teste BioGLP1 da Biogenetika são avaliados os genes envolvidos na resposta e eficácia do tratamento com medicamentos agonistas de GLP1, direcionando para a otimização na efetividade dos tratamentos com estes medicamentos.

Imamovic Kadric S, Kulo Cesic A, Dujic T. Pharmacogenetics of new classes of antidiabetic drugs. Bosn J Basic Med Sci. 2021 Dec 1;21(6):659-671. doi: 10.17305/bjbms.2021.5646. PMID: 33974529; PMCID: PMC8554705.

Klen J, Dolžan V. Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity: The Impact of Pharmacological Properties and Genetic Factors. Int J Mol Sci. 2022 Mar 22;23(7):3451. doi: 10.3390/ijms23073451. PMID: 35408810; PMCID: PMC8998939.