A influência dos polimorfismos nos níveis de vitamina B12 no sangue

A chamada vitamina B12 é uma família de substâncias compostas por aneis tetrapirrol ao redor de um átomo central de cobalto com um nucleotídeo unido a esse átomo, por isso é também denominada cobalamia. Dependendo dos outros compostos ligados a ela pode ser encontrada na forma de metilcobalamina, hidroxicobalamina, aquacobalamina, cianocobalamina e deoxiadenosilcobalamina. A forma predominante no soro é a metilcobalamina, e no citosol celular, a deoxiadenosilcobalamina, que são as formas ativas.

Figura 1. Desenho esquemático da forma química da cobalamina (B12).

É um micronutriente essencial, solúvel em água, que participa como cofator em duas vias importantes, a síntese de metilmalonil-CoA (ácidos graxos) e o metabolismo de um carbono, crucial para a síntese de DNA, regulação epigenética, mielina e vias oxidativas. Variantes comuns em genes da via do metabolismo de um carbono influenciam as concentrações de homocisteína, folato, vitamina B12 e lipídios. 

A vitamina B12 não pode ser sintetizada em humanos, e está disponível através da alimentação e da microbiota intestinal. A baixa ingestão leva a deficiência de vitamina B12, como sabidamente acomete indivíduos que não consomem carnes (veganos e ovolactovegetarianos) ou idosos. Outras causas estão relacionadas, como os polimorfismos genéticos, quantidades inadequadas de fator intrínseco (FI), atrofia gástrica, doença intestinal, cirurgia gástrica, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado (SIBO), consumo de álcool, parasitas intestinais (tênia), interações medicamento-nutrientes. 

A deficiência deste nutriente leva a complicações importantes, como anemia megaloblástica, neuropatia e elevação da homocisteína que está relacionada à aterosclerose. Concentrações aumentadas de homocisteína podem contribuir para até 25% dos eventos coronários e demonstraram correlação inversa com vitaminas do complexo B, como folato e vitamina B12.

Baixas concentrações de vitamina B12 são acompanhadas por uma ampla gama de doenças e condições crônicas, incluindo obesidade, desregulação da insulina, aumento de risco cardiovascular, cânceres e doenças neurodegenerativas. O desequilíbrio intra uterino de vitamina B12 e folato pode afetar a metilação do DNA e “programar” a prole para desenvolver distúrbios metabólicos mais tarde na vida. A etiologia entre baixas concentrações de vitamina B12 e fenótipos metabólicos ainda está em debate e pode ser o resultado de vários mecanismos.

Os níveis séricos de B12 e folato são, além da nutrição, influenciados por vários processos biológicos, incluindo absorção, transporte e captação celular, bem como processamento de precursores em moléculas ativas.  Estudos genéticos implicaram vários loci gênicos associados à vitamina B12 circulante. Os genes TCN1, FUT2, FUT6, CUBN estão envolvidos no transporte de B12 e folato em diferentes tecidos.

Figura 2. Os genes que se associam aos níveis séricos de vitamina B12 e folato estão em vias que afetam seu metabolismo.

O gene FUT2 codifica uma 1,2-fucosiltransferase, enzima envolvida na síntese de antígenos do grupo sanguíneo ABO(H) na superfície das células sanguíneas e epiteliais e é necessária para a presença das formas solúveis desses antígenos em diferentes secreções. Os SNPs no gene FUT2 mostram a associação estatística mais forte com os níveis de vitamina B12 circulante. A atividade do FUT2 impacta a reciclagem intra-organismo da vitamina B12, e não a absorção e assimilação da vitamina da dieta. A presença do SNP rs492602(G) está associada a maiores níveis da vitamina B12. A infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) tem sido associada à deficiência de vitamina B12. É sugerido que genótipo para FUT2 pode influenciar a extensão em que o H. pylori se liga à mucosa gástrica e influencia a absorção de vitamina B12. 

Os polimorfismos no gene FUT6 implicam em alterações nos níveis plasmáticos devido à atividade promotora e/ou intensificadora na expressão gênica. A região que abrange a variante, rs3760775, mostrou locais de hipersensibilidade à DNase I, bem como marcas ativas de modificação de histonas. Dentre os polimorfismos (SNPs), rs3760775 pode ser o sinal primário responsável pela associação observada com outros dois SNPs.  Os portadores do alelo menor SNP rs708686(T) relacionam-se ao aumento dos níveis de vitamina B12, assim como maior risco para doenças do cálculo biliar. O seu posicionamento é intergênico entre 5′-FUT6 e 3′-FUT3 e não marcado com sítios de hipersensibilidade à DNase I ou de ligação ao fator de transcrição.

O gene CUBN codifica o fator intrínseco (FI) e funciona como um receptor de B12 (cubilina). Uma proteína de membrana periférica reconhece complexos de FI e vitamina B12 no íleo distal, onde a vitamina B12 é absorvida por endocitose mediada por receptor. O alelo G rs11254363 está significativamente relacionado a um nível aumentado de vitamina B12 no plasma. 

A transcobalamina e a haptocorrina, proteínas que transportam quantidades significativamente diferentes de vitamina B12 no sangue e diferentes propriedades biológicas. Haptocorrina (HC) refere-se coletivamente à transcobalamina I (TCI) e transcobalamina III (TCIII), isoformas diferencialmente glicosiladas codificadas por um único gene (TCN1), e transporta aproximadamente 80% da vitamina B12 no sangue e persiste na circulação por dias, e é finalmente devolvida ao lúmen do intestino. Para o gene TCN1, um dos SNPs associados aos níveis de B12 é rs34324219 que codifica uma mutação missense D301Y.

A transcobalamina II (TCII), também chamada de transcobalamina é codificada pelo gene TCN2, e transporta o pool de vitamina B12, que representa em torno de 20% da vitamina B12 circulante e apresenta rápida renovação, saindo rapidamente da circulação para os tecidos (meia vida plasmática 10 min) fornece vitaminas B12 a todos os tecidos. 

Compreender o potencial individual genético para os níveis de vitamina B12 no plasma é importante para planejar o adequado estado de saúde relacionado a este nutriente essencial.  As análises dos polimorfismos nos genes FUT2, FUT6, TCN1, RASIP1, CUBN, que expressam enzimas e fatores relacionadas à absorção e transporte da vitamina B12 estão disponibilizados no BioNutrientes da Biogenetika e são fundamentais para a prática da saúde de forma integral.

*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerando impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

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