Doença de Alzheimer – Parte 1: Principais genes relacionados e a epigenética

Doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum em todo o mundo, sendo responsável por cerca de 60 a 80% dos casos de demência. Normalmente é categorizada em forma de início precoce e de início tardio, sendo a base de corte para definição a idade de 65 anos, e a forma precoce representando em torno de 5 a 10% dos casos.

É caracterizada pelo acúmulo de placas amiloides no cérebro, compostas principalmente pelo peptídeo beta-amiloide (AB), agregados intraneuronais de proteína tau fosforilada, também chamados de emaranhados neurofibrilares (NFTs).

Fatores Genéticos

Cerca de 1% dos casos de DA são causados por mutações de genes únicos, como nos genes APP, PSEN1 e PSEN2. Quando estão presentes, a DA tem início precoce, pois estes genes são autossômicos dominantes.

Mas na maioria dos casos, o que causa a DA é uma complexa combinação de fatores ambientais e genéticos, com provavelmente diversos genes envolvidos, que provocam a DA de início tardio. Estes mecanismos, que associam ambiente e genética, estão apenas começando a ser entendidos.

Um destes genes é o alelo da Apolipoproteína E ε4 (APOE ε4), que foi associado ao risco aumentado de DA de início tardio. Este alelo representa o principal fator de risco genético para a doença. Uma cópia do APOE ε4 aumenta o risco de DA em cerca de 3 vezes, e duas cópias (ε4/ε4) aumentam o risco em cerda de 15 vezes. Este alelo contribui para o desenvolvimento da doença através de várias vias de homeostase cerebrais e promoção da agregação AB e neurodegeneração mediada por tau.

Com exceção de APOE ε4 e variantes raras nos genes ABCA7, SORL1 e TREM2, a maioria das variantes de risco para DA apresentaram pequenas contribuições individuais. Em estudos de associação de todo o genoma, chamados de GWAS, e em abordagens de sequenciamento de todo o genoma identificaram mais de 40 loci gênicos relacionados a DA. Estes genes, com efeito pequeno, foram agrupados em um escore de risco poligênico, que ainda está em aprimoramento para ser utilizado para prever o risco de DA, mesmo em indivíduos que são negativos para APOE ε4.

Fatores Ambientais

Dentre os fatores ambientais, a dieta, estilo de vida, consumo de álcool, tabagismo e poluentes podem interagir com o genoma através de mecanismos, chamados epigenéticos. Os mecanismos epigenéticos são modificações no material genético, que são adquiridas durante a vida, e podem ser repassadas aos filhos e netos, mas sem alterar a sequência de DNA.

As modificações epigenéticas clássicas são a metilação e hidroximetilação do DNA, as modificações de histonas (proteínas que enrolam o DNA) e remodelação da cromatina, além dos mecanismos mediados por RNAs (ácido ribonucleico) não codificantes (ncRNAs).

Descrição: Setas tracejadas indicam as modificações epigenéticas. Os asteriscos indicam fatores ambientais relevantes para a DA. Fonte da imagem: Migliore, Coppedè (2022).

As experiências de vida e exposições ambientais deixam marcas epigenéticas nos genes. Estas marcas epigenéticas estão associadas ao desenvolvimento embrionário (ainda no útero da mãe), e podem alterar não apenas este indivíduo em desenvolvimento, mas os seus descendentes.

Certas exposições ambientais no início da vida podem alterar o estado de metilação e expressão de genes específicos e imprimir a suscetibilidade a danos oxidativos no DNA no cérebro envelhecido, levando à demência.

Já ficou claro que alguns fatores ambientais são potencialmente protetores e outros potencialmente aumentam o risco, como pode ser visto na tabela 1.

Fatores de risco potenciais	Fatores protetores potenciais
– Metais e metaloides (alumínio, arsênio, chumbo) – Pesticidas – Deficiência em vitamina D – Dieta Ocidental – Campos eletromagnéticos – Infecções e inflamações – Disbiose intestinal – Depressão – Isolamento social – Baixo nível educacional – Deficiência auditiva – Inatividade física – Fumar – Obesidade – Hipertensão – Diabetes – Abuso de álcool – Poluição do ar – Traumatismo craniano	– Antioxidantes – Dieta mediterrânea – Frutas e vegetais – Cafeína – Atividade física – Drogas anti-inflamatórias – Longa duração da educação – Trabalho cognitivamente exigente

Fatores de risco potenciais

Metais e metaloides

A ruptura na homeostase de metais essenciais, como ferro, cobre, zinco e manganês, como também o acúmulo de metais não essenciais, como chumbo, alumínio e cádmio, perturbam o metabolismo celular, a defesa antioxidante e as respostas imunes, levando à progressão da DA. Mas de forma geral, o papel de metais e oligoelementos na determinação do risco de demência parece ser pequeno.

Exposições ocupacionais

Evidências associam a exposição à pesticidas neurotóxicos com disfunção cognitiva e DA e Parkinson, com provável relação entre o estresse oxidativo e o dano mitocondrial.

A exposição ocupacional a campos eletromagnéticos de baixa frequência tem sido associadas ao risco moderadamente aumentado de DA.

Qualidade do ar, dieta e estilo de vida

Oxido de nitrogênio, monóxido de carbono, fumaça ambiental de tabaco, material particulado e ozônio foram associadas de forma moderadamente fortes ao desenvolvimento de demência. Partículas e gases de escape de diesel induzem estresse oxidativo, inflamação sistêmica, ruptura de barreira hematoencefálica, deposição de AB, alterações no processo de codificação da proteína precursora amiloide e ativação de micróglia (sistema imune cerebral) em animais e humanos.

A dieta ocidental, rica em açúcar e gorduras de baixa qualidade é fator de risco para a DA. Esta dieta leva ao comprometimento da barreira hematoencefálica e ao desenvolvimento de neuroinflamação, juntamente com o acúmulo tóxico de amiloide, disfunção de transmissão sináptica, neurodegeneração e comprometimento cognitivo.

Em idosos, a deficiência de vitamina D contribuem para demência e DA.

A disbiose intestinal está envolvida na DA, sendo que os indivíduos com DA apresentam menor diversidade e riqueza microbiana, com composição diferente dos indivíduos saudáveis. A microbiota é afetada diretamente pelo estilo de vida

O consumo elevado de bebida alcoólica está associado ao declínio cognitivo mais rápido em pacientes com DA. Reduções no volume cerebral foram reportados, mas ainda não são conhecidos os mecanimos.

O tabagismo é um fator de risco bem estabelecido para demência, e influencia de forma importante o risco de DA. Parar de fumar diminui o nível de risco ao nível de não fumantes. A nicotina pode ser neurotóxica, principalmente para o cérebro em desenvolvimento (gestação e infância), e os outros componentes do cigarro são neurotóxicos. Por outro lado, nos últimos anos a nicotina surgiu como uma candidata a atenuar a neurotoxicidade mediada por AB e tem demonstrado potencial terapêutico contra declínio cognitivo ou demência.

Lesões na cabeça e inflamação

As lesões na cabeça, como em lutadores e jogadores de futebol americano, são uma das principais causas de morte e incapacidade e têm sido associadas a um aumento significativo de risco de desenvolver DA e outras doenças neurodegenetarivas. Isto ocorre devido a resposta inflamatória ao traumatismo na cabeça.

Fatores protetores potenciais

A dieta Mediterrânea tem sido associada a uma ampla gama de benefícios à saúde, na redução da disfunção cognitiva relacionada à idade e na incidência de distúrbios neurodegenerativos e DA. Estes benefícios são atribuídos às propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes da dieta, que também podem influenciar o comprometimento dos telômeros.

A dieta rica em frutas e vegetais, com alta ingestão de flavonóides, foi associada a redução de risco de desenvolver DA.

O trabalho cognitivamente exigente, uma longa escolaridade tem sido apontados como fatores de proteção contra a DA. A exposição a convivência social constante foi associada a melhores resultados de envelhecimento cognitivo.

A participação no esporte foi apontada como um fator protetivo contra demência precoce, incluindo DA, apesar de esportes específicos, como futebol americano, conferirem risco aumentado.

O consumo de cafeína parece exercer efeitos benéficos em relação ao risco de DA, principalmente em mulheres, em quantidades moderadas (100 a 400mg de cafeína ao dia), na forma de café ou chá verde. Pode, inclusive, melhorar o declínio cognitivo em indivíduos com comprometimento pré-existente, possivelmente pela redução da deposição amiloide patológica.

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REFERÊNCIAS

MIGLIORE, L., COPPEDÈ, F. Gene–environment interactions in Alzheimer disease: the emerging role of epigenetics. Nat Rev Neurol 18, 643–660 (2022). https://doi.org/10.1038/s41582-022-00714-w