Com certeza você já ouviu falar de algum benefício da vitamina D para a saúde, e que seus níveis devem estar adequados para que isso seja possível. Mas você conhece o impacto que a sua genética pode ter nos níveis de vitamina D?

Os polimorfismos* (SNPs) em genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo e transporte da vitamina D influenciam seu status sanguíneo e por consequência a saúde. Estes foram relacionados com a suscetibilidade (chance de acontecer), gravidade ou prognóstico (evolução do quadro) de osteoporose e doenças extraesqueléticas (doenças cardiovasculares, diabetes, doenças autoimunes e câncer), uma vez que o receptor de vitamina D é expresso em várias células diferentes, como as da musculatura esquelética, pele, tecido adiposo, pâncreas endócrino e células imunológicas. Dentre as possibilidades, as doenças que são infecciosas e as autoimunes são as mais associadas, portanto destacando os efeitos imunomoduladores da vitamina D.

A vitamina D (colecalciferol) é um pró-hormônio esteróide responsável pela regulação do metabolismo do cálcio e fosfato, sintetizado naturalmente na pele humana através da ação dos raios solares ultravioleta-radiação B (UV-B). O colecalciferol é formado pela irradiação do 7-deidrocolesterol encontrados na derme e na epiderme, gerando o pré-calciferol (pró-vitamina D), conforme o diagrama descrito na Figura 1. O pré-calciferol se torna colecalciferol pela temperatura da pele, sendo absorvido para a corrente sanguínea. No inverno, principalmente em regiões temperadas, a intensidade dos raios UV-B fica abaixo do limiar necessário para a síntese adequada pela pele.

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Figura 1. Diagrama com as vias metabólicas e de sinalização da Vitamina D e os genes que codificam as principais intervenientes (em azul). 

Quando a exposição do indivíduo ao sol não é suficiente, pode ser necessário que esta vitamina seja fornecida via fontes alimentares ou suplementos. As formas de vitamina D disponíveis na natureza são o ergocalciferol (vitamina D2) e o colecalciferol (vitamina D3). 

Tanto o colecalciferol produzido na pele quanto o proveniente de fontes alimentares e suplementos serão hidroxilados, no fígado, para gerar o hormônio ativo 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D3), também denominado de calcitriol. Na forma ativa regula a expressão de diversos genes que codificam muitas proteínas, incluindo as relacionadas ao metabolismo ósseo, e as de proliferação e diferenciação celular.

Ainda a 1,25(OH)2D3, tem efeitos antiinflamatórios e anti fibrogênicos ao inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias (ou seja, interleucina-1, interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa), aumentando a produção de citocinas anti inflamatórias (ou seja, interleucina-10 e adiponectina).

O polimorfismo no gene NADSYN1 (descrito na figura como DHCR7) codifica a enzima 7-desidrocolesterol redutase (letra A da Figura 1), que catalisa a conversão de 7-desidrocolesterol em colesterol, e se associa a menores níveis de vitamina D no sangue em diferentes populações.

O gene CYP2R1 codifica enzima 25-hidroxilante do citocromo P450 (letra B da Figura 1), ambas portanto, enzimas-chave no metabolismo da vitamina D, também associado aos níveis de vitamina D no sangue.

O gene GC, codifica a proteína de ligação que mantém a concentração no sangue de 25(OH)D (descrito na figura como DBP, letra C), portanto a principal proteína de transporte da vitamina D. Os polimorfismos neste gene (incluindo rs7041, rs1155563, rs2282679), são os mais amplamente investigados nas concentrações circulantes dos metabólitos da vitamina D, e as diferentes combinações dos polimorfismos podem levar a alterações nos níveis de vitamina D no sangue.

Ainda, a presença dos polimorfismos no gene GC (rs7041) estiveram associados ao aumento de risco para câncer de mama em mulheres caucasianas, de doença pulmonar obstrutiva crônica em caucasianos e de doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), mas também a maior proteção quando o foco foi desenvolvimento de câncer de pulmão. O polimorfismo rs1155563 foi associado a severidade de doença pulmonar obstrutiva crônica.

O gene VDR (letra G na Figura 1) codifica o receptor de vitamina D, que se liga a 1,25(OH)2D3 e forma um heterodímero com o produto genético de RXRA – o receptor retinóide X – para mediar as ações biológicas da vitamina D. O VDR é um receptor hormonal nuclear e está envolvido em todas as ações moleculares da vitamina 1,25(OH)2D3. É sugerido, inclusive, que o polimorfismo no gene VDR é um determinante mais importante do fenótipo do que apenas as concentrações sanguíneas de 25(OH)D.

Polimorfismos no gene VDR foi associado ao maior risco de infecção por HIV-1, ao efeito modificado da exposição solar precoce no risco de linfoma não-Hodgkin, MASLD e ao aumento de risco de melanoma em caucasianos. Portando os polimorfismos nos genes relacionados à vitamina D influenciam nos níveis sanguíneos e função biológica desempenhada por esta vitamina fundamental. 

Os efeitos antiinflamatórios da vitamina D ativa, retardam o processo de inflamação e a fibrose do fígado, suprimindo a função das células estreladas hepáticas. Além disso, a 1,25 (OH) 2D aumenta a expressão do receptor de insulina, mitigando assim a resistência à insulina. Estudos indicam que a correta suplementação de vitamina D pode atenuar a esteatose hepática e a resistência à insulina, o que se associa com o polimorfismo para o gene VDR.

A resposta individual à vitamina D compreende as diferenças no grau de expressão celular das vias influenciadas pela vitamina D ativa, portanto, as que possuem o receptor VDR, associadas às respostas à suplementação de vitamina D. A vitamina D tem efeito direto no epigenoma humano e mudanças no epigenoma são essenciais para iniciar a transcrição gênica.

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*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerar impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS

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COZZOLINO, Silvia M. Franciscato (org.). BIODISPONIBILIDADE DE NUTRIENTES. 5. ed. Ver. E atual. Barueri, SP : Manole, 2016.

JAROENLAPNOPPARAT, Aunchalee; SUPPAKITJANUSANT, Pichatorn; PONVILAWAN, Ben; CHAROENNGAM, Nipith. Vitamin D-Related Genetic Variations and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: a systematic review. International Journal Of Molecular Sciences, [S.L.], v. 23, n. 16, p. 9122, 14 ago. 2022. MDPI AG. http://dx.doi.org/10.3390/ijms23169122.

JOLLIFFE, David A.; WALTON, Robert T.; GRIFFITHS, Christopher J.; MARTINEAU, Adrian R.. Single nucleotide polymorphisms in the vitamin D pathway associating with circulating concentrations of vitamin D metabolites and non-skeletal health outcomes: review of genetic association studies. The Journal Of Steroid Biochemistry And Molecular Biology, [S.L.], v. 164, p. 18-29, nov. 2016. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.12.007.