O ferro está envolvido em várias vias metabólicas essenciais e equilibrar os níveis de ferro no corpo é fundamental para a saúde humana, pois este possui características de um nutriente essencial, mas também de uma toxina potencial. É necessário principalmente para transferência de elétrons e fornecimento de oxigênio, mas um excesso de ferro livre resulta na produção de radicais livres e consequente dano ao tecido. A homeostase do ferro acontece pelo controle da absorção intestinal e da reciclagem do ferro heme após a fagocitose de hemácias senescentes por macrófagos.

O desequilíbrio da aquisição de ferro no nível celular e sistêmico pode levar à doença de sobrecarga de ferro devido à absorção excessiva de ferro ou à anemia por deficiência de ferro devido à incapacidade de manter níveis plasmáticos normais. O estado desequilibrado do ferro também está associado a distúrbios que incluem diabetes mellitus, inflamação e doenças neurológicas e cardiovasculares. O metabolismo do ferro é meticulosamente regulado pela ação de vários genes e proteínas — um papel fundamental sendo desempenhado pela hepcidina, um hormônio peptídico circulante produzido principalmente no fígado, que controla a absorção e reciclagem do ferro por meio de sua interação com a principal proteína de exportação de ferro celular, a ferroportina. 

Genes identificados como associados aos níveis de ferro sérico (TFR2, TMPRSS6 e HFE) são conhecidos por estarem envolvidos na regulação da expressão de hepcidina em resposta ao desafio de ferro. As doenças de sobrecarga e deficiência de ferro estão entre os distúrbios mais frequentes em todo o mundo. Estimativas de herdabilidade de 20–30% sugerem uma contribuição genética substancial para a regulação do ferro. 

Variantes comuns no gene da transferrina (TF) foram confirmadas para regular os níveis séricos de transferrina. TF é um transportador de proteína que liga dois átomos de ferro (Fe3+) com alta afinidade. A formação do complexo TF–Fe2 é dependente do pH e ocorre melhor em um ambiente neutro. A TF desempenha um papel fundamental na distribuição e manutenção da homeostase do ferro. Ela intermedia entre os locais de seu armazenamento, absorção e uso, entregando a todas as células. O ferro ligado à transferrina (TF–Fe2) pode ser incorporado às células devido à presença dos receptores de transferrina 1 e 2 (TFR1, TFR2) em sua superfície.

Uma variante comum no gene TFR2 influencia a regulação dos níveis de ferro em indivíduos não afetados por distúrbios evidentes do metabolismo do ferro. O TfR2 é um homólogo do receptor de transferrina tipo 1 (TfR1). A transferrina se liga ao TfR2 com uma afinidade menor do que ao TfR1, mas o TfR2 pode, no entanto, participar da captação celular de ferro. Além disso, o TfR2 ajuda a detectar e regular os níveis de ferro no corpo, contribuindo para a ativação da hepcidina. A variante genética rs7385804 foi associada aos níveis de expressão de mRNA do TFR2 em amostras de fígado humano, onde o TfR2 é predominantemente expresso (em contraste com o TfR1 expresso ubiquamente). A mesma variante genética também foi relatada recentemente como associada a parâmetros hematológicos, incluindo contagem de glóbulos vermelhos e volume corpuscular médio; essas associações podem ser racionalizadas por um efeito direto nos níveis de ferro.

Variantes comuns no gene TMPRSS6, que codifica a serina protease matriptase-2, necessária para detectar deficiência de ferro, incluindo rs4820268, estão associadas com alterações nos níveis de ferro. O SNP rs4820268 está em desequilíbrio de ligação (LD) com rs855791, e ambos foram significativamente associados às concentrações de ferro. TMPRSS6 demonstrou ser essencial para a absorção adequada de ferro para prevenir a deficiência de ferro, e suprime a expressão de hepcidina na deficiência de ferro. A hepcidina, por sua vez, é um regulador de ferro essencial que governa a homeostase sistêmica do ferro ao se ligar à ferroportina na superfície de macrófagos, enterócitos e hepatócitos, induzindo a degradação da ferroportina e, portanto, prevenindo o efluxo de ferro para o sangue, como pode ser visto na Figura 1. A formação de hepcidina é reprimida pelo aumento da eritropoiese na medula óssea, bem como pela deficiência de ferro, e é induzida pela sobrecarga de ferro e inflamação. De fato, níveis cronicamente elevados de hepcidina causam deficiência sistêmica de ferro, enquanto níveis baixos de hepcidina levam à sobrecarga de ferro. A hepcidina é predominantemente produzida no fígado e secretada no soro. Alteração na eficiência da sinalização possa influenciar tanto a mobilização de ferro de monócitos/macrófagos quanto a absorção de ferro, o que poderia, portanto, aumentar a suscetibilidade a desequilíbrios da homeostase do ferro. TMPRSS6 rs4820268 mostrou a associação mais forte com os níveis de ferro (tamanho do efeito para cada cópia do alelo G). O genótipo GG foi associado a uma diminuição de ferro, hemoglobina, MCV e MCH, e um aumento de transferrina, sTfR e índice sTfR-ferritina quando comparado com o genótipo AA. Cada uma das variantes TMPRSS6 explica apenas aproximadamente 1% da variância nas concentrações de ferro, outros loci genéticos desconhecidos provavelmente contribuem para a variabilidade nos níveis de ferro.

Diagram of a cell with different types of cells Description automatically generated

Figura 1. Ação da hepcidina no metabolismo do ferro.

A mutação C282Y (rs1800562) no gene HFE, encontrada em pacientes com hemocromatose hereditária, foi associada ao ferro, à transferrina e à saturação da transferrina. Ainda esse lócus está adicionalmente associado aos níveis de ferritina, pois a expressão da proteína HFE altera os níveis de ferritina, dependendo da expressão de proteínas de transporte de ferro. A medição dos níveis de ferritina sérica em pacientes com hemocromatose pode prever o risco de cirrose, a principal manifestação clínica do distúrbio.

O teste genético BioNutrientes da Biogenetika oferece uma oportunidade para personalizar a prevenção e o tratamento de distúrbios relacionados ao metabolismo do ferro. Identificar variantes genéticas associadas ao desequilíbrio de ferro pode permitir intervenções mais precisas, como a detecção precoce de doenças de sobrecarga ou deficiência de ferro, prevenindo complicações graves como doenças cardiovasculares, neurológicas e hepáticas. Além disso, esses testes oferecem um caminho para a medicina de precisão, adaptando tratamentos de acordo com as características genéticas individuais, melhorando assim os resultados e a qualidade de vida.

*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerando impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS

GROTTO, Helena Z. W.. Fisiologia e metabolismo do ferro. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, [S.L.], v. 32, p. 08-17, jun. 2010. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1590/s1516-84842010005000050. 

PICHLER, Irene; MINELLI, Cosetta; SANNA, Serena; TANAKA, Toshiko; SCHWIENBACHER, Christine; NAITZA, Silvia; PORCU, Eleonora; PATTARO, Cristian; BUSONERO, Fabio; ZANON, Alessandra. Identification of a common variant in the TFR2 gene implicated in the physiological regulation of serum iron levels. Human Molecular Genetics, [S.L.], v. 20, n. 6, p. 1232-1240, 24 dez. 2010. Oxford University Press (OUP). http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddq552. 
TANAKA, Toshiko; ROY, Cindy N.; YAO, Wenliang; MATTEINI, Amy; SEMBA, Richard D.; ARKING, Dan; WALSTON, Jeremy D.; FRIED, Linda P.; SINGLETON, Andrew; GURALNIK, Jack. A genome-wide association analysis of serum iron concentrations. Blood, [S.L.], v. 115, n. 1, p. 94-96, 7 jan. 2010. American Society of Hematology. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-07-232496.