Akkermansia muciniphila (Akk) é uma das espécies bacterianas do microbioma intestinal humano que tem atraído muita atenção nos últimos anos e seu papel na saúde humana tem sido amplamente discutido. O microbioma intestinal humano desempenha diversas funções importantes no metabolismo e na defesa imunológica e se comunica com todo o organismo através de vias neurais, imunológicas e endócrinas. Alterações na abundância e composição do microbioma, assim como nos níveis de metabólitos produzidos por eles podem contribuir para uma variedade de doenças, como ansiedade, depressão, cânceres, entre outras. 

A. muciniphila é uma bactéria gram-negativa oval e anaeróbica, com tolerância limitada ao oxigênio, produz Amuc_1100, uma proteína de membrana externa termoestável que desempenha funções biológicas, e a P9, proteína presente na secreção da Akk. Pertence ao grupo de bactérias degradadoras de mucina. A mucina é uma proteína abundante presente no muco secretado pelas células caliciformes intestinais do hospedeiro que exerce a função de barreira física e química, impedindo o contato direto de bactérias e outros agentes patogênicos com a parede intestinal. O muco apresenta uma camada interna sem bactérias, e uma camada externa com bactérias simbióticas. A Akk coloniza a acamada externa do muco e gera energia pela degradação de mucina, assim como estimula a produção intestinal de muco regulando positivamente a mucina, fortalecendo a proteção intestinal. Entretanto, tanto a abundância reduzida quanto o excesso de Akk foram relacionados à maior fragilidade de rompimento da barreira intestinal, com aumento de níveis plasmáticos de endotoxinas, com respostas inflamatórias anormais e distúrbios metabólicos. Akk ainda tem a capacidade de produção de vesículas extracelulares que carregam em seu interior material genético e proteínas bacterianas para o hospedeiro.

Akk foi encontrada no leite humano, em diferentes órgãos do trato digestivo (boca, pâncreas, vesícula biliar, intestino delgado, apêndice e cólon), e em amostras de hemocultura. A. muciniphila é obtida da mãe e utiliza os oligossacarídeos do leite materno para colonização precoce do intestino e atinge a abundância normal do adulto por volta de 1 ano de vida do bebê. Akk produz ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como ácido acético, propiônico, butírico por fermentação anaeróbica. O ácido butírico e propiónico se ligam a receptores acoplados à proteína G e estimulam a secreção de peptídeos intestinais que regulam a dieta e o metabolismo da glicose. O acetato estimula o crescimento de bactérias que colonizam a camada de muco. A Amuc_1100 ativa o receptor toll-like 2 (TLR2) e sua via NF-kB, regulando o metabolismo, a imunidade e mantendo a barreira intestinal. Akk induz resposta de células T que aumentam a produção de anticorpos IgG1 e pode promover a biossíntese de vitamina B12, portanto está envolvida em funções fisiológicas normais do corpo humano.

Akk foi relacionada ao desenvolvimento de doenças do sistema endócrino, nervoso, digestivo, músculo-esquelético, respiratório, dentre outras, como visto no esquema da figura 1. 

Figura 1. Alterações na abundância de Akkermansia muciniphila exercem influência na progressão de diversas doenças.

Doenças metabólicas: Obesidade, Diabetes e Aterosclerose

Foi descoberto que a abundância de Akk diminui em modelos animais obesos submetidos à dieta rica em gordura e com deficiência de leptina. Em humanos, observaram a redução de Akk em adolescentes e crianças com índice de massa corporal (IMC) e circunferência de cintura (CC) elevados. A abundância de Akk está negativamente correlacionada ao grau de obesidade, conteúdo de gordura corporal, ganho de massa gorda e gordura abdominal. Foi descoberto que A. muciniphila possui um operon de 3 genes no qual a triptofanil-tRNA sintase está relacionada à relação cintura-quadril e à distribuição de gordura. Akk inibe a expressão de PPAR γ, C/EBPα, CD36 e outros genes marcadores lipídicos e genes de lipase. 

A forma pasteurizada de Akk foi capaz de reduzir o peso corporal, a ingestão calórica, o colesterol total e níveis de glicose sanguínea em modelos animais com dieta rica em gordura, e aumentou o gasto energético e o consumo de oxigênio. Em humanos a segurança da suplementação com Akk foi confirmada e aumentou a sensibilidade à insulina e reduziu colesterol total, entretanto o efeito sobre a obesidade não foi estatisticamente significativo. A Amuc_1100 e a P9, exercem efeito sobre a secreção de GLP-1 que pode regular o equilíbrio energético e melhorar a homeostase de glicose. 

Akk atraiu a atenção de pesquisas do sistema endócrino, quando reduziu a expressão de marcadores de lipogênese hepática, acetil CoA carboxilase e ácido graxo sintase. Reduziu a absorção de carboidratos ao diminuir a expressão de transportadores de glicose, como GLUT2 e outros. Lisado de células de Akk apresentou mecanismos para inibição de adipogênese. Além disso, melhorou a resposta inflamatória do tecido adiposo marrom, aliviou endotoxemia e melhorou a barreira da mucosa intestinal.

A abundância de Akk foi encontrada reduzida em modelos animais e em humanos com obesidade e diabetes. A abundância de Akk foi negativamente relacionada à glicemia de jejum e aos níveis de hemoglobina glicosilada. A administração oral diminuiu os níveis de glicogênio hepático e aumentou os níveis de insulina e tolerância à glicose. Entretanto, no estudo de Qin et al. (2012), os resultados mostraram que o aumento de Akk foi regulado positivamente no diabetes tipo 2. Já nos estudos com pacientes com diabetes tipo 1 (DM1), Akk foi encontrada reduzida. Akk pode inibir o desenvolvimento de DM1 por reduzir a expressão de TLR, reduzir a infiltração de monócitos nas células das ilhotas e aumentar o número de células T reguladoras Foxp3+. Akk também foi encontrada protetora contra aterosclerose regulando a inflamação sistêmica e vascular.

Osteoporose

A.muciniphila foi associada a promoção de osteoporose. Akk está positivamente correlacionada com marcadores de formação óssea, 25-OH-D, e marcadores de reabsorção óssea. Promove reabsorção óssea aumentando os níveis sérico de PTH e amiloide A3. As células Treg têm efeitos anti-inflamatórios que reduzem a perda óssea. O número de células Treg na medula óssea e nos linfonodos mesentéricos diminuiu após a administração de A. muciniphila pasteurizada.

Doenças neurodegenerativas

Ao contrário do papel concordante de A. muciniphila na maioria das doenças, seu papel é controverso nas doenças neurodegenerativas. A abundância de A. muciniphila é significativamente reduzida na Doença de Alzhemer (DA) e na esclerose lateral amiotrófica (ELA), enquanto é aumentada na esclerose múltipla (EM) e na Doença de Parkinson (DP).

Alterações na flora intestinal promovem a progressão da inflamação cerebral e a deposição da proteína β-amiloide (βA). Em modelos animais de DA, a administração de Akk melhora o aprendizado espacial e a memória, reduzindo a deposição de placas Aβ e os níveis de Aβ, também promove a proliferação de células gliais do hipocampo e a expressão de citocinas pró-inflamatórias para melhorar o desenvolvimento neural e a plasticidade sináptica, melhora o metabolismo da glicose, barreira intestinal e metabolismo lipídico. Alguns estudos verificaram a regulação positiva de Akk em pacientes com DA, sendo assim, mais pesquisas são necessárias para esclarecer seu papel na DA. 

Na EM, foi encontrado o aumento de Akk em pacientes quando comparados com controles saudáveis pareados. Akk estimula as células nucleares a se diferenciarem em TH1, promovendo resposta inflamatória dos linfócitos T.

Para a DP, foram encontradas evidências de que a agregação de α-sinucleína é encontrada nos nervos entéricos antes da agregação intracerebral, sugerindo que a DP pode se originar no intestino. A abundância de Akk foi encontrada signitivamente aumentada na DP. Akk leva à produção de ROS e à agregação de α-sinucleína em células enteroendócrinas, aumentando os níveis intracelulares de Ca+. Akk está sendo considerada uma microbiota característica da DP. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer estas relações. 

Na depressão, Akk foi encontrada diminuída em modelos animais, e a administração melhora o comportamento semelhante a depressão. Akk diminui a concentração de corticosterona e aumenta os níveis de dopamina e BDNF no hipocampo.

No autismo a abundância de Akk e Bifidobacterium foram encontradas reduzidas. A proteção de muco em crianças com autismo se torna reduzida, e a redução de Akk pode contribuir para o desenvolvimento da doença aumentando a permeabilidade intestinal. Em modelos animais de autismo o transplante fecal aumentou Akk levando a melhora cognitiva e preferência por novidades sociais. Entretanto são necessários mais estudos. 

Doenças do sistema digestivo

Na doença inflamatória intestinal (DII), como colite, retocolite ulcerativa foi observada redução de Akk em modelos animais. Há uma relação inversa entre a abundância de Akk e a atividade da colite e o escore de inflamação, e uma relação direta com a abundância de mucinas sulfatadas na camada de gel de muco e o aumento de capacidade antiinflamatória, inibição de apoptose. A expressão de proteína NLRP3 no hospedeiro aumenta diretamente com a abundância de Akk, e o efeito anticolite enfraquece com a eliminação de NLRP3. O triptofano e seus metabólitos (5-hidroxitriptamina, quinurenina e derivados indol) desempenham papel importante no desenvolvimento de colite. Akk pode aumentar a expressão do transportador de serotonina e a biodisponibilidade de 5-HT no intestino. Mas o efeito inibitório de Akk na colite é específico da cepa, sendo que algumas podem agravar a lesão intestinal em modelos animais, como FSDLZ20M4, já ATCC e 139 podem melhorar a colite. Em colite induzida por Salmonella typhimurium, Akk agrava os sintomas interferindo na reconstrução da mucosa.

Na doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), a Akk regula a expressão de genes relacionados à síntese de gordura e fatores inflamatórios atuando na prevenção, aliviando danos hepáticos e a esteatose induzida pela obesidade, com redução de TGO e TGP. Combinada com quercetina pode melhorar NAFLD. Entretanto a forma pasteurizada não teve efeito significativo no desenvolvimento de NAFLD.

Entretanto em algumas condições intestinais, como pancreatite necrotizante e doença diverticular, a abundância de Akk foi encontrada maior do que nos controles saudáveis. Já, o aumento de Akk, na Síndrome do intestino irritável, parece atenuar a dor e, na lesão hepática induzida por medicamentos, pode melhorar a lesão e reduzir níveis de TGO e TGP. Portanto mais estudos são necessários para entender as diferenças entre as respostas vistas em modelos animais e em humanos, e nas diferentes condições de saúde e doença.

Doenças do sistema respiratório

A abundância de A. muciniphila e Faecalibacterium prausnitzii diminui significativamente em pacientes asmáticos, e a menor abundância destes está associada a maior gravidade. Akk reduz a hiperresponsividade e a inflamação das vias aéreas, reduzindo eosinófilos e células T CD4 IFNγ+, aumentando linfócitos IL-10+ Foxp3+. O uso de resveratrol atenuou a asma alérgica e aumenou a abundância de Akk pulmonar em modelos animais expostos a ovoalbumina.

Doenças neoplásicas

Akk parece inibir a progressão do câncer de pulmão e do câncer de próstata em modelos animais tratados com determinados tipos de medicações, já para o câncer colorretal as alterações de abundância são controversas e os mecanismos precisam ser melhor investigados. Uma das principais questões é o muco pode ser depletado pelo consumo exagerado de mucina por Akk, levando ao afinamento da camada e ao aumento da inflamação. Em modelo animal de supercolozinação de Akk, tanto a mucina 2 e ZO-1 (indicador de da função da barreira de tight junction) estavam reduzidas, indicando que a supercolonização leva a um consumo de mucina maior do que a capacidade produtiva das células intestinais, o que levou ao comprometimento da barreira mucosa e da barreira intestinal. Estes fatores contribuem para a translocação bacteriana, proporcionando oportunidade para bactérias patogênicas e metabólitos potencialmente patogênicos e carcinogênicos.

Dieta e Akkermansia miciniphila

A intervenção dietética é a principal forma de regular a abundância de microrganismos intestinais. Embora A. muciniphila utilize a mucina secretada pela mucosa intestinal como sua única fonte de energia, compostos dietéticos, derivados de medicamentos e alguns microrganismos intestinais fornecem um microambiente para o crescimento de A. muciniphila e podem regular sua abundância. 

Os polifenóis, como flavonoides, ácidos fenólicos, estilbenos e lignanas, presentes na uva, chás, extrato de cranberry, taninos elágicos da romã e framboesa preta são as substâncias mais estudadas que aumentam a abundância de Akk. O extrato de cranberry aumenta a secreção de mucina, promovendo crescimento de Akk. A atividade antimicrobiana dos polifenóis e a tolerância de Akk aos polifenóis podem conferir a ela uma vantagem competitiva no intestino. 

A estaquiose, um oligossacarídeo presente em feijões e leguminosas também é reguladora de Akk e bifidobactérias, aumentando o número de células caliciformes e expressão de proteínas tight junction. A abundância de Akk foi maior em indivíduos que consumiram dieta com maiores quantidade de FODMAPs do que as baixas. Akk e Lactobacillus aumentaram em dietas com óleo de peixe quando comparadas às com banha de porco. A capsaicina em alta concentração de CAP (20 a 200µg/mL) foi capas de inibir o crescimento de Akk.

Medicamentos e suplementos

A metformina pode aumentar a abundância de Akk e diminuir Clostridaceae e Firmicutes. A depleção de microrganismos intestinais usando uma combinação de antibióticos (carbenicilina, metronidazol, neomicina e vancomicina) elimina os efeitos reguladores da metformina sobre a homeostase da glicose. A metformina melhora a barreira mucosa e os efeitos anti-inflamatórios, regulando a microbiota intestinal e aumentando a abundância de A. muciniphila, aliviando assim a colite ulcerativa. O uso prolongado de atorvastatina leva a distúrbios do microbioma intestinal e à diminuição da abundância de Akk. 

A suplementação de inulina e butirato aumentou significativamente a abundância de Akk. A berberina estimula a secreção de muco intestinal e altera a microbiota em modelos animais, aumentando Akk. Extrato de ruibarbo também aumenta a abundância de Akk, Parabacteroides e Erysipelatoclostridium. 

O uso de alguns probióticos promoveu aumento de Akk, como Lactobacillus acidophilus LA5 que, por possuir propriedade acidificante pode promover o crescimento, e Bifidobacterium animalis subsp. lactis. Já L. rhamnosus tem o efeito oposto, reduzindo Akk. 

Nesta revisão, vimos que Akkermansia muciniphila desempenha papel importante no microbioma intestinal, e está relacionada a mecanismos protetores em diversas doenças, mas pode aumentar o risco para doença de Parkinson, esclerose múltipla, pancreatite necrotizante, dentre outras condições. As razões para essa diferença precisam de mais investigação experimental. É importante salientar que a supercolonização intestinal de Akk pode comprometer o muco intestinal levando ao dano na barreira intestinal. 

Com o exame de microbioma BioGut da Biogenetika é possível identificar a sua abundância intestinal de Akk e programar diversas estratégias de modulação do microbioma que são indicadas para reestabelecer padrão de eubiose (harmonia) do microbioma intestinal, considerando tanto fatores de proteção quanto de risco à saúde.

REFERÊNCIAS:

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