O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é classificado como um transtorno do neurodesenvolvimento e é caracterizado pelos sintomas de desorganização, desatenção e hiperatividade-impulsividade que são inapropriados para o nível de desenvolvimento e idade do indivíduo. Em adultos, esses sintomas prejudicam o funcionamento ocupacional, social e acadêmico. Sua prevalência é de 5% entre crianças em todo o mundo, e em adultos estima-se 2.5%. É diagnosticado com maior frequência em meninos do que meninas (2:1) e em homens do que em mulheres (1,6:1). O diagnóstico correto e a individualização das terapias são cruciais.

Estudos sobre a etiologia do TDAH indicam que fatores genéticos contribuem de forma significativa para a ocorrência da desordem, sendo que em estudo de gêmeos a média estimada para a herdabilidade da condição é de 74%. Quando a análise considera os fatores genéticos e ambientais este valor sobe para 88%. Mas sua etiologia é complexa e a manifestação do fenótipo depende da interação entre fatores genéticos e ambientais.

Alguns fatores de risco relacionados são a exposição pré-natal à fumaça do cigarro, as bebidas alcoólicas e o baixo peso ao nascer, mas a relação causal ainda não foi estabelecida. O consumo de bebidas alcoólicas na gestação aumenta 2 vezes o risco e a quantidade e frequência são importantes. O consumo de corantes alimentícios na infância aumentam o risco de hiperatividade, e este efeito foi observado em diversas populações. Ainda, a poluição do ar, devido à exposição a hidrocarbonetos aromáticos policíclicos durante o desenvolvimento gestacional, influencia a manifestação do fenótipo de TDAH. Esta exposição também após o parto pode contribuir para o desenvolvimento de anormalidades nas regiões pré-frontais dorsais da substância branca, levando a maiores dificuldades no processamento de informações, déficits comportamentais e problemas de memória.

A literatura científica sugere que a etiologia do TDAH é mais provavelmente baseada em um conceito poligênico, postulando que o transtorno resulta das contribuições de múltiplos genes de risco com efeitos moderados. Os efeitos genéticos dominantes relacionando interações entre alelos em um determinado locus e entre diferentes loci, são mais significativos na formação do subtipo desatento em comparação ao subtipo hiperativo no TDAH. Estudo de meta-análise avaliou a possível influência de genes relacionados à regulação de vias dopaminérgicas, adrenérgicas, serotoninérgicas e colinérgicas. O transtorno é marcado pela interrupção da sinalização de catecolaminas, com tratamentos principais para o transtorno direcionado aos transportadores de dopamina e noradrenalina.

A regulação da via da serotonina pode desempenhar um papel significativo na etiologia complexa do TDAH. O envolve o gene 5HT1B (ou HTR1B) que codifica o receptor de serotonina 1B, que é acoplado a uma proteína G cuja ação inibe a síntese de AMP cíclico. Seu principal local de expressão é o córtex cingulado anterior, uma região conhecida por sua importância no contexto de experiências de exclusão social. Uma associação estatisticamente significativa em relação ao TDAH foi demonstrada para o status de portador do alelo G do polimorfismo rs6296 localizado no exon 1 deste gene.

Outro dos genes serotoninérgicos de interesse é a segunda isoforma do gene da triptofano hidroxilase (TPH2). O gene TPH2 codifica a enzima limitadora da taxa de síntese de serotonina em neurônios serotoninérgicos nos núcleos do rafe do tronco cerebral. O polimorfismo rs11178997 do gene TPH2, foi associado com TDAH, alelo T foi identificado como o alelo de risco para TDAH, que foi super transmitido entre famílias com crianças afetadas, e está associado à exibir alteração da função cerebral pré-frontal durante uma tarefa de controle de resposta. Desta forma verifica-se que variantes genéticas que afetam a neurotransmissão serotoninérgica podem impactar na função cerebral pré-frontal.

Outros genes relacionam-se ao risco de TDAH, como o gene SNAP-25 que produz uma proteína que está envolvida no desenvolvimento do sistema nervoso, participando das conexões de plasticidade sináptica e crescimento axonal. A proteína SNAP-25 está na membrana plasmática pré-sináptica e é expressa especificamente e altamente em células nervosas, participa do ancoramento e fusão de vesículas nos neurônios pré-sinápticos, formando o complexo SNARE, portanto é essencial para a entrega dos neurotransmissores e sinalização neuronal. O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) rs3746544 localizado na região 3’ não traduzida (3’UTR) do gene SNAP-25 pode afetar o sítio de ligação de microRNAs e influenciar a expressão de SNAP-25. Especificamente, a expressão reduzida de SNAP-25 em regiões do córtex que são críticas para atenção e inibição, como o giro frontal inferior (IFG), no córtex cerebral, pode, em última análise, diminuir a eficiência da liberação de neurotransmissores e função sináptica, prejudicando o comportamento e a cognição e conferindo risco de TDAH.

O polimorfismo no gene COMT (rs4680) resulta em uma mudança de composição proteica de valina (val) para metionina (met) que leva à redução de atividade da enzima COMT. Esta alteração é importante em regiões cerebrais como o córtex pré-frontal, no qual a COMT é um dos principais reguladores dos níveis de dopamina extracelular, resultando em níveis mais altos de dopamina e menor turnover de dopamina em homozigotos, genótipo AA (met/met), em comparação com portadores do genótipo GG (val/val). A neurotransmissão de dopamina no córtex pré-frontal desempenha um papel importante na mediação do neurodesenvolvimento, incluindo a função executiva e os sintomas de desatenção e hiperatividade. Numerosos estudos relatam que indivíduos com uma ou duas cópias do alelo G apresentam desempenho mais baixo em avaliações do neurodesenvolvimento em adultos e crianças e exibem maior vulnerabilidade para transtorno psiquiátrico associado a déficits no neurodesenvolvimento. Ainda foi observado volume reduzido no córtex temporal associado ao homozigoto GG em estudo com recém-nascidos. Há evidências de que a associação entre ansiedade ou estresse materno pré-natal e o resultado infantil citado acima pode ser moderado pelo genótipo COMT da criança. Os efeitos da ansiedade materna no desenvolvimento cognitivo infantil podem impactar nos sintomas de desatenção e hiperatividade da pré-escola até a adolescência. A previsão de ansiedade materna pré-natal e a moderação genética foram específicas para a memória de trabalho, e não do QI geral, e essa previsão não foi alterada após levar em conta a capacidade cognitiva geral. Os mecanismos que alteram o desenvolvimento cerebral ligado à dopamina ainda não estão claros, mas algumas hipóteses incluem a mediação do eixo HPA, o aumento da expressão de COMT no córtex fetal na gestação, a regulação epigenética pré-natal da expressão da COMT, a redução de metilação de DNA no locus rs4680 em homozigotos GG expostos à estresse ao longo da vida.

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*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerar impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS

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