Linhas convergentes de evidências pré-clínicas, epidemiológicas e experimentais apoiam uma associação entre agonistas canabinoides e psicose. Os agonistas canabinoides, incluindo fitocanabinoides e canabinoides sintéticos, produzem uma ampla gama de sintomas em indivíduos humanos saudáveis ​​que se assemelham à fenomenologia da esquizofrenia. A esquizofrenia é uma doença cerebral crônica e frequentemente incapacitante que afeta aproximadamente 1% da população ao longo da vida, e é caracterizada por sintomas positivos (delírios, alucinações e pensamento desorganizado), sintomas negativos (retraimento social, amotivação e achatamento afetivo), déficits na cognição (memória, funcionamento executivo e velocidade de processamento) e um declínio no funcionamento social e ocupacional.

Os transtornos psicóticos são frequentemente heterogêneos, evoluem ao longo do tempo e podem envolver processos neurodesenvolvimentais ou neurodegenerativos (ou ambos). Embora uma ampla gama de medidas de resultados possa ser estudada, há limitações à capacidade de qualquer droga de imitar um transtorno psicótico com precisão. Portanto, é improvável que a administração de qualquer agente farmacológico único a sujeitos saudáveis ​​replique totalmente todos os elementos de um transtorno psicótico. Assim, os estudos com humanos em laboratório com canabinoides pode ser útil para sondar as contribuições do sistema endocanabinoide para componentes discretos da psicose, em vez do transtorno como um todo.

Os extratos de cannabis, assim como o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) sozinho, produzem uma série de sintomas positivos transitórios, incluindo desconfiança, delírios paranoicos e grandiosos, desorganização conceitual, pensamento fragmentado e alterações perceptivas medidas em escalas de classificação padronizadas. Estes efeitos dependem da dose e têm um curso de tempo distinto dependendo da via de administração. O principal mecanismo de ação do THC é por meio da ativação agonista parcial dos receptores canabinoides. Os receptores CB1R e CB2R se acoplam às proteínas Gi/o que funcionam para inibir a atividade da adenilil ciclase, ativar canais de potássio e inibir canais de cálcio dependentes de voltagem. Os CB1Rs, que mediam os efeitos psicoativos do THC, têm as maiores densidades no hipocampo, cerebelo, substância negra, gânglios da base, sistema límbico e córtex, e estão localizados principalmente nos terminais axonais.

Como o THC Pode Induzir Sintomas Psicóticos em Indivíduos Saudáveis?

Estudos com THC, utilizando doses de 1,25 a 5mg, em adultos saudáveis, foi capaz de produzir sintomas psicóticos positivos transitórios, incluindo alterações perceptivas. Os análogos sintéticos de THC, nabilona e dronabinol, produzem um perfil semelhante de efeitos e interrompem o desempenho em tarefa de processamento de informações visuais, ilusão de inversão de profundidade binocular, um marcador substituto de psicose. Esse efeito na ilusão de inversão de profundidade binocular também foi demonstrado com resina de cannabis.

Diferenças entre THC e CBD nos Efeitos Sobre a Psicose

O segundo canabinoide mais proeminente na cannabis é o canabidiol (CBD). Em contraste com o THC, o CBD exibe antagonismo/agonismo inverso do CB1R entre vários outros efeitos modulatórios no sistema endocanabinoide. Os potenciais efeitos antipsicóticos do CBD têm atraído cada vez mais atenção. Alguns estudos em humanos saudáveis examinaram os efeitos interativos do THC e do CBD. O pré-tratamento com CBD está associado a menores efeitos psicotomiméticos induzidos pelo THC, paranoia e comprometimentos da memória verbal. Durante o teste de processamento de rostos medrosos, o THC resultou em aumento dos sintomas psicóticos e respostas de condutância da pele, enquanto o CBD levou a uma redução da ansiedade e a uma diminuição da resposta de condutância da pele. Além disso, o THC e o CBD tiveram efeitos opostos nas respostas dependentes do nível de oxigênio no sangue em tarefas de recordação verbal, inibição de resposta, processamento de expressões faciais medrosas, processamento auditivo e processamento visual. Há evidências de que o uso de cannabis com uma proporção maior de CBD/THC está associado a um menor risco de transtornos psicóticos, sintomas psicóticos subliminares e alterações cognitivas relacionadas à psicose.

Sintomas Psicóticos Positivos e Negativos Induzidos pela Cannabis

Os efeitos negativos induzidos pelo THC, semelhantes aos sintomas negativos da esquizofrenia, embora estudados com menos frequência do que os sintomas positivos, incluem afeto embotado, retraimento emocional, retardo psicomotor, falta de espontaneidade e rapport reduzido. Além disso, os sintomas negativos induzidos pelo THC não eram uma consequência de seus efeitos sedativos e catalépticos. Uma síndrome amotivacional surpreendentemente semelhante aos sintomas negativos foi relatada com o uso crônico de cannabis.

Cannabis, THC e canabinoides sintéticos produzem deficiências cognitivas agudas, transitórias e relacionadas à dose na função executiva, capacidade abstrata e tomada de decisão. Os efeitos mais robustos são no aprendizado verbal, memória de curto prazo, memória de trabalho e atenção. o THC produz deficiências relacionadas à dose na recordação verbal imediata e tardia (30 minutos) com um número aumentado de “falsos positivos” e “intrusões”. Ainda foram relatados comprometimentos agudos da memória de trabalho com o THC, aumentando tempo de reação e prejudicando o desempenho nas tarefas.

Pacientes com esquizofrenia, pacientes com psicose precoce e indivíduos com alto risco de psicose apresentam déficits no MMN (mismatch negativity), uma resposta do cérebro a estímulos inesperados em uma sequência de sons regulares, que representa o processamento básico de informações auditivas e a memória sensorial. Embora usuários crônicos de cannabis tenham amplitudes de MMN diminuídas, no único estudo agudo conduzido, o THC oral não afetou a amplitude do MMN.

Impacto dos Canabinoides nas Oscilações Neurais e o Papel do Ruído Neural

A localização e o papel dos CB1Rs tornam o sistema endocanabinoide bem posicionado para influenciar as oscilações gama. Os agonistas CB1R modulam as oscilações gama no córtex cerebral e no hipocampo. As oscilações neurais na banda gama (30–80 Hz) desempenham um papel fundamental no registro e integração sensorial, aprendizagem associativa, percepção consciente e organização de redes cerebrais. Acredita-se que a esquizofrenia seja um distúrbio de oscilações neurais anormais e sincronia. O THC interrompe as oscilações neurais da banda gama e que a interrupção das oscilações neurais da banda gama está relacionada à psicose induzida pelo THC. Usuários crônicos de cannabis apresentam déficits nas oscilações neurais na faixa beta (13–29 Hz) e na gama (30–50 Hz). Foi demonstrado que o ruído neural ou a atividade neural aleatória irrelevante para a tarefa está aumenta em transtornos psicóticos, levantando a possibilidade de que medicamentos que induzem psicose possam fazê-lo aumentando o nível de ruído neural. O THC aumentou o ruído neural de maneira dependente da dose. Além disso, os aumentos induzidos pelo THC no ruído neural foram relacionados a aumentos nos sintomas positivos induzidos pelo THC, mas não nos sintomas negativos.

São poucos os estudos em indivíduos com esquizofrenia, mas o o THC IV exacerbou transitoriamente os sintomas positivos e negativos e os déficits cognitivos em pacientes com esquizofrenia sem produzir efeitos benéficos claros, apesar da manutenção em doses terapêuticas estáveis ​​de medicamentos antipsicóticos. Esses dados são consistentes com as descobertas de sensibilidade aumentada à cannabis entre pacientes com psicose em estudos epidemiológicos. O THC prejudicou agudamente a memória e a atenção, e os pacientes com psicose foram mais sensíveis aos efeitos do THC que prejudicam a atenção, mas não a memória. 

O início dos efeitos do THC parece ser atrasado em relação ao início de outras drogas psicotomiméticas, sugerindo que os efeitos do THC podem ser posteriores ao seu local primário de ação. Dado que o sistema endocanabinoide é principalmente um sistema neuromodulador, talvez os efeitos relevantes do THC para a psicose estejam relacionados às consequências da ativação do CB1R em outros sistemas neurotransmissores implicados na neurobiologia da psicose.  Em contraste com a anfetamina e a cocaína, que induzem grandes aumentos na liberação de dopamina estriatal (10%–30%) em humanos, o THC em doses que produzem efeitos comportamentais robustos induz pequenos aumentos (2%–5%) na liberação de dopamina. Indivíduos com psicose e indivíduos com histórico familiar de psicose demonstraram liberação de dopamina estriatal induzida por THC, mas isso não foi observado nos indivíduos de controle, sugerindo que a dopamina pode estar envolvida particularmente nos efeitos do THC em indivíduos com risco aumentado de psicose.

Os CB1Rs são densamente distribuídos em regiões que abrigam os corpos celulares e alvos dos eferentes dos neurônios dopaminérgicos e parecem modular extensivamente a neurotransmissão dopaminérgica nessas regiões. No entanto, os neurônios dopaminérgicos não parecem conter CB1Rs pré-sinápticos, que estão localizados principalmente em neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos com entrada em neurônios dopaminérgicos. Assim, a modulação da neurotransmissão dopaminérgica por agonistas canabinoides pode envolver amplamente mecanismos indiretos por meio da sinalização GABAérgica e glutamatérgica. Um déficit GABAérgico induzido farmacologicamente aumentou os efeitos psicotomiméticos induzidos por THC em humanos.

Vulnerabilidade Genética: Polimorfismos que Influenciam a Resposta ao THC

O CNR1 codifica o receptor canabinoide 1 (CB1R), que é disseminado por todo o sistema nervoso central (SNC). Em um estudo de ressonância magnética funcional da memória de trabalho em indivíduos saudáveis, aqueles portadores de um polimorfismo de CNR1 associado a níveis mais baixos de expressão do receptor no córtex pré-frontal que também tinham um histórico de uso de cannabis demonstraram diminuição da memória de trabalho e conectividade pré-frontal ventromedial anormalmente aumentada. Uma variação do CNRI envolvendo repetições de tripleto AAT foi associada a um tipo de esquizofrenia “hebefrênica”, caracterizada por sintomas negativos proeminentes e desorganização.

Os efeitos agudos dos agonistas canabinoides são provavelmente modulados por fatores genéticos. A enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) desempenha um papel crítico na quebra da dopamina no córtex pré-frontal. O polimorfismo comum no gene COMT (rs4680 A/G) leva a uma redução significativa na atividade da enzima. Os resultados de estudos epidemiológicos sobre se esse polimorfismo COMT modera o risco de psicose associada à exposição à cannabis são mistos. Indivíduos com o polimorfismo e altas pontuações em uma medida de propensão à psicose tinham maiores sintomas psicóticos induzidos por THC. O genótipo G/G (Val158Val), que induz maior atividade da COMT, previu maior sensibilidade aos efeitos agudos do THC na cognição e ao aumento da gravidade dos sintomas em indivíduos com esquizofrenia que usam cannabis. Ainda está relacionado ao aumento de risco de esquizofrenia entre pessoas com uso pré-mórbido de cannabis. 

A enzima AKT1 inativa a glicogênio sintase cinase por fosforilação, e essa interação foi implicada na esquizofrenia. Os canabinoides estimulam a via AKT1 que codifica uma proteína quinase envolvida na transdução de segundo mensageiro por meio de CB1Rs e receptores canabinoides tipo 2. O polimorfismo do gene AKT1 pode moderar a sensibilidade ao efeito indutor de psicose aguda do THC. Em grandes estudos populacionais, usuários de cannabis que tinham o polimorfismo AKT1 (rs2494732 C/C) tiveram um aumento de duas a sete vezes no risco de ter um transtorno psicótico diagnosticado em relação aos usuários de cannabis que eram homozigotos T/T, sem o alelo variante. Portadores desse genótipo (C/C no polimorfismo de nucleotídeo único rs2494732) tiveram maiores deficiências de atenção. Portadores de T/T com uso de cannabis tiveram desempenho tão bom ou melhor do que portadores de T/T sem uso de cannabis, sugerindo um efeito diferencial no funcionamento cerebral e risco de psicose do uso de cannabis dependendo da vulnerabilidade genética subjacente.

Risco Genético para Psicose e Uso de Cannabis na Adolescência

O escore de risco poligênico para esquizofrenia (SZ-PRS) está associado ao uso tardio de cannabis na adolescência. Além disso, evidências de 2 estudos independentes sugerem que o uso de cannabis é um fator de risco para experiências semelhantes à psicose, além do efeito de SZ-PRS. Uma análise recente do UK Biobank mostrou que SCZ-PRS modera a associação entre o uso de cannabis e o risco de sintomas psicóticos, especialmente delírios de referência e delírios persecutórios.

O teste genético BioMental da Biogenetika oferece uma oportunidade para personalizar a prevenção e o tratamento de distúrbios relacionados ao uso de canabinóides. O Poligenika completo traz a análise de risco poligênico para esquizofrenia, ferramenta valiosa paracuidado integral da saúde. Além disso, esses testes oferecem um caminho para a medicina de precisão, adaptando tratamentos de acordo com as características genéticas individuais, melhorando assim os resultados e a qualidade de vida.

*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerando impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS

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