A histamina é uma amina biogênica que media diversos eventos, como reações alérgicas, secreção de ácido gástrico e contração do músculo liso por meio da interação com 4 subtipos de receptores de histamina (H1R-H4R). Também exerce sua atividade atuando como neurotransmissor no cérebro. A histamina cerebral regula funções fisiológicas, como ciclos de sono-vigília, resposta ao estresse, apetite e memória.

Os neurônios histaminérgicos estão localizados no núcleo tuberomamilar do hipotálamo e projetam seus axônios em várias regiões do cérebro, incluindo o córtex cerebral, hipotálamo, gânglios da base e amígdala. O número de neurônios produtores de histamina no cérebro humano é estimado em 64 mil.

Alterações patológicas nos neurônios da histamina estão envolvidas no comprometimento cognitivo. Uma mutação de perda de função do gene da histidina descarboxilase (HDC), a enzima essencial para produção de histamina, está associada à síndrome de Tourette. A disfunção do sistema nervoso histaminérgico pode desempenhar um papel causal em vários distúrbios neurológicos e que o aumento da histamina pode ter potencial terapêutico.

A depuração de neurotransmissores é muito importante para manter a concentração normal. Os neurotransmissores liberados em espaços extracelulares são eliminados por transportadores e/ou enzimas nos neurônios adjacentes ou astrócitos para evitar ativação neuronal excessiva. A depuração disfuncional de neurotransmissores desempenha um papel causal em vários distúrbios neurológicos, incluindo esquizofrenia e depressão. 

Para a histamina os astrócitos desempenham papel importante. Os astrócitos transportam a histamina através do transportador de monoamina plasmática (PMAT) e do transportador de cátions orgânicos 3 (OCT3). PMAT e OCT3 transportam várias monoaminas, como serotonina, dopamina, norepinefrina e histamina, mas estes transportadores não contribuem muito para a concentração de histamina no cérebro. Em seguida, a histamina que foi transportada para o citosol é metabolizada pela histamina N-metiltransferase (HNMT), e seu funcionamento desempenha papel predominante na concetração de histamina no cérebro e na regulação do sistema nervoso histaminérgico, como pode ser visto na Figura 1.

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Figura 1. Transmissão neural e término do sistema nervoso histamínico. A enzima histidina decarboxilase (Hdc) sintetiza a histamina a partir da histidina. Histamina é armazenada em vesículas sinápticas via transportador de monoamina vesicular 2 (Vmat2). Quando estimulada, a histamina é liberada nos espaços extraneuronais. A histamina exerce seus efeitos através de interações com o receptor pós-sináptico (H1R) e H2R, e pré-sináptico H3R. Nos astrócitos os transportadores PMAT e OCT3 transportam a histamina extracelular. Então, a histamina é metabolizada pela HNMT.

Duas enzimas diferentes agem para inativação da histamina, a diamina oxidase (DAO) e HNMT. A DAO age como uma proteína homodimérica para desaminar oxidativamente várias aminas, incluindo histamina, putrescina e espermidina. A enzima DAO é altamente expressa no trato digestivo, portanto participa da detoxificação da histamina dietética para reduzir a captação de histamina pelos enterócitos. A atividade reduzida da enzima DAO aumenta a absorção e os níveis de histamina na circulação sanguínea. A DAO é altamente expressa nos rins e placenta, mas no sistema nervoso central (SNC) é baixa ou ausente, indicando que a DAO metaboliza nos órgãos periféricos, mas não no SNC.

HNMT é uma enzima que catalisa a transferência do grupo metil da S-adenosil-metionina (SAM) para a histamina, produzindo N-metilhistamina e S-adenosil-L-homocisteína, como esquematizado na Figura 2.

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Figura 2. Atividade enzimática da histamina N-metiltransferase (HNMT).

HNMT é expressa no cérebro, fígado e rins e os metabólitos da histamina metilada são abundantemente excretados na urina. No cérebro, a enzima atua em diversas regiões, como no córtex frontal, temporal, parietal, occipital e cerebelar.

Os polimorfismos genéticos da HNMT levam a redução da atividade enzimática. Estudos de associação genética sugeriram envolvimento do polimorfismo em casos de esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e enxaqueca. Em modelos animais o acúmulo de histamina leva à agressividade e interrompe o ciclo de sono-vigília, mas mais estudos são necessários para compreender a totalidade de atuação do sistema nervoso histaminérgico e sua contribuição nos distúrbios psiquiátricos.

A histamina, além de ser um neurotransmissor crucial no cérebro, também desempenha funções essenciais na regulação de diversos processos fisiológicos, como sono, apetite e memória, e está envolvida em distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como a esquizofrenia, o transtorno de déficit de atenção e a enxaqueca. A atividade da histamina no cérebro é regulada por enzimas como a histamina N-metiltransferase (HNMT), que desempenha um papel fundamental na depuração e no controle dos níveis de histamina. Polimorfismos genéticos no gene que codifica a HNMT podem reduzir a atividade dessa enzima, resultando em acúmulo de histamina e alterando funções neurológicas, o que pode contribuir para o desenvolvimento de distúrbios como agressividade, dificuldades no ciclo sono-vigília e outras condições psiquiátricas.

A presença do polimorfismo para o gene HNMT influencia diretamente pode auxiliar na compreensão de risco para distúrbios neurológicos e psiquiátricos; a compreensão do ciclo sono-vigília. O teste genético  BioMental da Biogenetika pode ajudar a prever respostas individuais relacionadas ao sistema nervoso histaminérgico e pode ser uma ferramente importante proporcionando informações cruciais para tratamentos personalizados e estratégias de intervenção precoce.

*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerando impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS

KUCHER, A. N.. Association of Polymorphic Variants of Key Histamine Metabolism Genes and Histamine Receptor Genes with Multifactorial Diseases. Russian Journal Of Genetics, [S.L.], v. 55, n. 7, p. 794-814, jul. 2019. Pleiades Publishing Ltd. http://dx.doi.org/10.1134/s102279541907010x.

YOSHIKAWA, Takeo; NAKAMURA, Tadaho; YANAI, Kazuhiko. Histamine N-Methyltransferase in the Brain. International Journal Of Molecular Sciences, [S.L.], v. 20, n. 3, p. 737-751, 10 fev. 2019. MDPI AG. http://dx.doi.org/10.3390/ijms20030737.