Catecol-O-metiltransferase (COMT) é uma enzima de metilação que é responsável pela degradação de catecolaminas, incluindo as monoaminas adrenalina, noradrenalina e dopamina, que são neurotransmissores; portanto, as COMTs desempenham um papel crucial na manutenção de um ambiente neuroendócrino normal.

Um polimorfismo funcional comum no exon 4 do gene COMT humano, uma substituição de G para A, muda o aminoácido de Val para Met no códon 108 na COMT solúvel ou 158 na proteína COMT ligada à membrana. A mutação missense Val108/158Met, também chamada de rs4680, leva à baixa atividade da enzima COMT, com diferença de 3 a 4 vezes na atividade entre COMT MET/MET e COMT VAL/VAL. 

O gene MAO-B codifica a enzima com o mesmo nome, que degrada dopamina em terminais pré-sinápticos da substância nigra. O polimorfismo rs1799836 (A > G) no íntron 13 do gene MAO-B pode modificar a atividade enzimática da MAO-B. O alelo G está relacionado à menor atividade da enzima MAO-B no cérebro humano, havendo efeitos diferentes entre cérebro e plaquetas.

Estudos de meta-análise relacionaram o polimorfismo do gene COMT (rs4680) e do gene MAO-B (rs1799836) com o risco de discinesia induzida por levodopa (LID), movimentos musculares involuntários, um efeito colateral indesejável nos indivíduos acometidos pela Doença de Parkinson (DP) que utilizam o medicamento levodopa. Estes genes codificam as enzimas COMT e MAO-B que desempenham papéis significativos na via metabólica da dopamina, como pode ser visto na Figura 1. Para um subgrupo brasileiro, o genótipo COMT (AG) foi protetor para ocorrência de LID entre pacientes com DP, e o genótipo AA pode aumentar o risco, pois reduz a atividade enzimática de degradação da dopamina. Em outras etnias este resultado também foi observado, mas não no subgrupo asiático. 

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Figura 1. Resumo dos genes envolvidos no metabolismo da dopamina e vias de sinalização. TH – tirosina hidroxilase; DDC – dopa descarboxilase; VMAT – transportador de monoamina vesicular; MAO-B – mono-amina oxidase-B; DOPAC – ácido 3,4-di-hidroxifenilacético; DAT – transportador de dopamina; COMT – catecol-O-metil-transferase; DRD1-5 – receptores de dopamina 1–5; BDNF – fator neurotrófico derivado do cérebro.

De forma semelhante para o gene MAO-B, em um estudo brasileiro, os indivíduos com DP e portadores do genótipo TT apresentaram LID mais frequentemente. Outro estudo associou com LID e flutuações motoras. Indivíduos que utilizaram inibidores da MAO-B foram mais suscetíveis à discinesia, evidenciando que a baixa atividade de MAO-B é risco para LID. O gene MAO-B está localizado no cromossomo X, o que pode explicar o maior risco de LID em pacientes do sexo feminino. É importante ressaltar que idade, sexo, duração da doença, gravidade da doença, dose diária de levodopa e duração do uso de levodopa e agonista da dopamina são fatores que podem impactar no risco de LID e devem ser considerados.

Ainda, o polimorfismo Val158Met da COMT (rs4680) foi sugerido como a variante de suscetibilidade responsável pelo transtorno depressivo maior (TDM), uma doença de humor crônica mundial caracterizada por disfunção cognitiva, baixo moral, perda de peso e anedonia. Vários métodos de tratamento, como antidepressivos e terapia eletroconvulsiva, são amplamente utilizados, mas existem diferenças consideráveis ​​na resposta ao tratamento. A genética foi implicada nesta diferença de resposta ao tratamento, em um estudo de meta-análise, sendo que dentre os indivíduos submetidos à terapia eletroconvulsiva os portadores do alelo G tiveram melhor resposta ou remissão ao tratamento.

A presença do polimorfismo para os genes COMT e MAO-B podem influenciar nos efeitos adversos do uso de levodopa no tratamento da Doença de Parkinson. O teste genético  BioMental da Biogenetika pode ajudar a prever respostas individuais proporcionando informações importantes para tratamentos personalizados.

*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerando impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS

DWIVEDI, Archana; DWIVEDI, Nidhi; KUMAR, Anand; SINGH, Varun K.; PATHAK, Abhishek; CHAURASIA, R. N.; MISHRA, V. N.; MOHANTY, Sujata; JOSHI, Deepika. Association of Catechol-O-Methyltransferase Gene rs4680 Polymorphism and Levodopa Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease: a meta-analysis and systematic review. Journal Of Geriatric Psychiatry And Neurology, [S.L.], v. 36, n. 2, p. 98-106, 22 maio 2022. SAGE Publications. http://dx.doi.org/10.1177/08919887221103580. 

TANG, Zhen; ZHANG, Shumin; GUO, Dongmei; WANG, Hanyan. Association between COMT gene Val108/158Met and antidepressive treatment response: a meta-analysis. Gene, [S.L.], v. 734, p. 144333-144342, abr. 2020. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2020.144333. 

SORAYA, Gita Vita; ULHAQ, Zulvikar Syambani; SHODRY, Syifaus; KUSUMA, Muhammad A’raaf Sirojan; HERAWANGSA, Sarah; SATIVA, Maharani Oryza; GUSTAF, Aridin; FARIDWAZDI, Dzakky Avecienna Nur; FLORENTIA, Shinta Wulandari; RAISA, Neila. Polymorphisms of the dopamine metabolic and signaling pathways are associated with susceptibility to motor levodopa-induced complications (MLIC) in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Neurological Sciences, [S.L.], v. 43, n. 6, p. 3649-3670, 25 jan. 2022. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1007/s10072-021-05829-4. 
YIN, Yanying; LIU, Yang; XU, Meisong; ZHANG, Xiaomin; LI, Chen. Association of COMT rs4680 and MAO-B rs1799836 polymorphisms with levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease—a meta-analysis. Neurological Sciences, [S.L.], v. 42, n. 10, p. 4085-4094, 4 ago. 2021. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1007/s10072-021-05509-3.