O córtex pré-frontal (CPF) é de grande importância para o funcionamento cognitivo e intelectual, influencia na memória de trabalho, na função executiva, no bem-estar psicológico e outras funções cognitivas (planejamento futuro e flexibilidade cognitiva). O CPF é altamente sensível ao seu ambiente neuroquímico recebendo influência da dopamina (DA), noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). A DA tem sido associada a processos gerais de tomada de decisão, com a sinalização ideal de DA entre o CPF e as regiões estriatais promovendo estabilidade cognitiva, bem como flexibilidade durante comportamentos direcionados a objetivos. 

A sinalização de DA no CPF também modera os níveis de agressão, incluindo início, execução e conclusão de atos agressivos, assim como o controle da capacidade competitiva. Tanto o excesso, quanto a falta de atividade dos neurotransmissores, prejudicam o comportamento. A quantidade baixa de DA é subótima para diversas funções cognitivas, incluindo memória de trabalho. Há uma grande variação individual no nível basal de atividade que pode surgir de predisposições genéticas.

Os efeitos da DA na função do CPF seguem uma curva em forma de “U invertido”, onde tanto a atividade deficiente quanto a excessiva da dopamina predizem a função prejudicada, como pode ser observado na Figura 1. Grandes aumentos nos níveis de catecolaminas induziriam comprometimentos em certas (mas não em todas) tarefas cognitivas, particularmente aquelas que exigem flexibilidade atencional. 

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Figura 1. A relação entre a performance cognitiva e os níveis de dopamina segue uma função em forma de “U invertido”, onde tanto os níveis insuficientes, quanto excessivos, prejudicam o desempenho em tarefas. A curva verde representa as tarefas que podem se beneficiar do excesso, e a curva em vermelho representa as que são prejudicadas, já a seta preta representa o efeito de aumento de DA, levando a um efeito benéfico na tarefa B, mas a um efeito prejudicial na tarefa A (COOLS & ROBBINS, 2004).

Em humanos, a administração de um agonista do receptor D2 de DA (bromocriptina) melhorou o funcionamento cognitivo complexo em indivíduos com baixa capacidade de memória basal, mas, inversamente, prejudicou o desempenho em indivíduos com alta capacidade de memória basal. Assim, os efeitos de drogas dopaminérgicas sobre a função cognitiva podem, pelo menos em parte, ser previstos a partir das condições iniciais em animais e humanos. Ainda há diferenças de desempenho entre as diferentes tarefas, podendo melhorar o desempenho em uma tarefa de memória espacial, mas prejudicar o desempenho em uma tarefa de mudança reversa de acordo com mudanças nos valores de recompensa. Isso ocorre pela diferença espacial e funcional do CPF, onde diferentes controles são exercidos em diferentes regiões.

Desafios psicológicos podem aumentar os níveis de cortisol que pode levar ao aumento de dopamina. O estresse nem sempre é desvantajoso, uma quantidade limitada de estresse pode melhorar o desempenho cognitivo, como demonstrado acima. Entretanto, períodos prolongados ou severos de estresse e fadiga, assim como abusos de substâncias químicas, levam a mente a se tornar inflexível ou desfocada. Assim, o comprometimento cognitivo após o estresse resulta da estimulação excessiva dos receptores de DA no CPF. O estresse incontrolável induz grandes aumentos na liberação de DA no CPF, e o pré-tratamento com antagonistas dos receptores de DA pode prevenir o comprometimento cognitivo induzido pelo estresse. 

A catecol-O-metiltransferase (COMT) é uma das principais enzimas responsáveis ​​pelo catabolismo das catecolaminas, dentre elas a dopamina. O gene COMT é expresso no cérebro e regula a sinalização da DA no CPF. Variantes da COMT podem ser usadas como marcadores genéticos moleculares associados à ansiedade, dor e responsividade ao estresse. O polimorfismo funcional de nucleotídeo único (SNP) no gene COMT (rs4680) leva à substituição da valina (Val) por metionina (Met) na posição 158 (Val158Met). O polimorfismo Val158Met está associado à diminuição da atividade da enzima COMT no CPF e na amígdala, aumentando o risco de depressão maior de início precoce, transtornos de pânico e ansiedade em adolescentes e adultos.

A atividade enzimática da COMT é responsável por aproximadamente 60% do turnover dopaminérgico no CPF, em comparação com 15% no estriado, e a inibição da enzima COMT demonstrou aumentar especificamente a liberação de dopamina no CPF, foi levantada a hipótese de que o genótipo Val/Val da COMT corresponde a uma menor concentração dopaminérgica endógena, particularmente no CPF.  

O status do alelo COMT também demonstrou alterar funcionalmente a atividade de DA no CPF, onde os portadores do alelo Met da COMT (baixa atividade enzimática; alta dopamina) superam os portadores do alelo Val (alta atividade; baixa dopamina) em uma variedade de tarefas cognitivas. Curiosamente, a relação entre genótipo e desempenho cognitivo parece se reverter em condições estressantes. O estresse aumenta os níveis de DA no CPF, e os portadores do alelo Met (com maior DA) apresentam déficits de desempenho em relação aos portadores do alelo Val. Esse padrão reflete a função em forma de “U invertido” da atividade de DA, onde muito pouco (alelo Val) ou muito (portadores do alelo Met sob estresse) DA está associado a um desempenho cognitivo ruim. Portanto, a exposição ao estresse resulta em melhor processamento de emoções em genótipos Val/Val em relação aos portadores do alelo Met.

O funcionamento ideal do córtex pré-frontal (CPF) depende de um equilíbrio delicado nos níveis de dopamina, neurotransmissor essencial para funções cognitivas como memória de trabalho, tomada de decisão, flexibilidade mental e controle emocional. Evidências robustas mostram que essa relação segue um padrão em “U invertido”, onde tanto a deficiência quanto o excesso de dopamina resultam em prejuízos cognitivos. O polimorfismo funcional COMT Val158Met tem impacto direto na atividade da enzima que degrada a dopamina no CPF, afetando a concentração dopaminérgica basal. Indivíduos com o alelo Met apresentam maior dopamina e melhor desempenho sob condições neutras, enquanto aqueles com o alelo Val toleram melhor situações estressantes devido à menor sensibilidade dopaminérgica. Essas diferenças genéticas explicam por que intervenções farmacológicas, nutricionais ou mesmo mudanças no estilo de vida podem ter efeitos distintos entre indivíduos. Assim, conhecer o perfil genético permite prever respostas ao estresse, risco para transtornos emocionais e o potencial de desempenho cognitivo sob diferentes contextos.

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*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerar impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS:

COOLS, Roshan; ROBBINS, Trevor W.. Chemistry of the adaptive mind. Philosophical Transactions Of The Royal Society Of London. Series A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences, [S.L.], v. 362, n. 1825, p. 2871-2888, 20 set. 2004. The Royal Society. http://dx.doi.org/10.1098/rsta.2004.1468. 

TARTAR, J.L.; CABRERA, D.; KNAFO, S., THOMAS, J.D.; ANTONIO, J.; PEACOCK, C.A. The “Warrior” COMT Val/Met Genotype Occurs in Greater Frequencies in Mixed Martial Arts Fighters Relative to Controls. J Sports Sci Med. 2020 Feb 24;19(1):38-42. PMID: 32132825; PMCID: PMC7039020.
WALLACE, Deanna L.; AARTS, Esther; UQUILLAS, Federico D’Oleire; DANG, Linh C.; GREER, Stephanie M.; JAGUST, William J.; D’ESPOSITO, Mark. Genotype status of the dopamine-related catechol-O-methyltransferase (COMT) gene corresponds with desirability of “unhealthy” foods. Appetite, [S.L.], v. 92, p. 74-80, set. 2015. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/j.appet.2015.05.004.