Em 2022, a incidência mundial de câncer de mama (CAMA) entre mulheres ultrapassou 2,3 ​​milhões e a incidência dessa malignidade aumenta em torno de 1% anualmente. A etiologia da doença é frequentemente desconhecida, com predomínio de causas e fatores de risco não hereditários; portanto, a identificação de fatores de risco que possam ser utilizados para a detecção precoce do câncer e o aumento da vigilância é fundamental. Apenas 10 a 15% dos indivíduos que desenvolvem CAMA apresentam alteração em um gene de alto risco que poderia explicar o início da doença. Os demais casos envolvem pacientes com variantes de risco de moderado a baixo, que, isolados, não são suficientes para explicar o desenvolvimento do câncer.

Pesquisas recentes indicaram que um modelo de risco poligênico de herança, no qual uma quantidade substancial de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) prevalentes contribuem coletivamente para o risco geral, pode ser responsável por certos casos de predisposição ao câncer. A influência de loci genéticos comuns de baixa penetrância foi estudada utilizando dados de estudos de genômica ampla (GWAS) que utilizam informações de risco genético provenientes de milhões de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) descobertos para determinar a suscetibilidade genética de um indivíduo a uma característica específica, geralmente complexa. Utilizando essas informações, obtém-se a soma de todas as variantes comuns, intermediárias e raras consideradas contribuintes para a suscetibilidade à doença. As interações dentro e entre essas variantes formam um Escore de Risco Poligênico (PRS). Para o câncer de mama, o PRS combinado com o histórico familiar parece ser capaz de estratificar o risco de desenvolver a doença.

Portanto, o PRS pode ser incorporado a modelos de risco e utilizado para calcular com maior precisão o risco de câncer de mama e, posteriormente, ajustar a estratificação das pacientes em grupos de menor ou maior risco. Além disso, poderia ser implementada para identificar pacientes em risco entre o grupo gene-negativo e modificar seu manejo preventivo. Este modelo foi testado em um estudo retrospectivo com mulheres que desenvolveram CAMA. As pacientes foram distintamente categorizados de acordo com a presença ou ausência de histórico familiar (HF), a presença de alteração genética (mutação em genes de alto risco BRCA1/BRCA2, PALB2, TP53 ou risco moderado CHEK2, ATM, BRIP1, RAD51C, PMS2) e a classificação da variante genética (PRS) como alto, moderado ou baixo risco. 

Os pesquisadores encontraram que quando o HF, o status genético e a PRS são considerados na estimativa de risco, 65% dos casos com HF de CAMA apresentaram risco aumentado de ocorrência de câncer de mama, com uma idade média de diagnóstico da doença de 47 anos (29-67 anos). Estudos anteriores mostraram que o PRS pode explicar de 10 a 18% do risco familiar de câncer de mama. Em contraste, essa porcentagem de aproximadamente 28% em pacientes sem HF de CAMA, com uma idade média de diagnóstico da doença de 41 anos (28-64 anos). 

Ainda, os pesquisadores deduziram que a incidência de CAMA em casos gene-positivos (com mutação) não é de origem poligênica, mas provavelmente de etiologia monogênica, elevando assim a importância do envolvimento de um único gene em tais casos. Em pacientes com gene negativo (sem mutanção), a etiologia poligênica do câncer é mais plausível e leva ao aumento dos valores de PRS, aumentando significativamente a sensibilidade da estimativa de risco, chegando a 25,5% dos casos. Os valores de PRS foram maiores em pacientes com início de CAMA mais precocemente, em comparação com os diagnosticados com mais de 45 anos.

Além disso, um outro estudo que investigou uma abordagem baseada em risco genético na identificação de mulheres com baixo risco de doença, demonstrou que a incidência de CAMA foi significativamente reduzida na ausência dos genes variantes BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM ou CHEK2 e em um baixo escore de risco poligênico.

O teste poligênico para CAMA oferece um caminho para a medicina de precisão, possibilitando a adaptação de condutas de estilo de vida para trabalhar a prevencão, além de direcionar o rastreio diagnóstico precoce e tratamentos de acordo com as características genéticas individuais, melhorando assim os possíveis resultados e trazendo mais qualidade de vida. O PRS, combinado com o HF e análises genéticas de variantes patogênicas, aumenta a taxa de indivíduos que requerem vigilância reforçada para prevenir ou detectar a doença precocemente.

*Conceito de polimorfismo: são as variações na sequência de DNA que podem alterar as proteínas produzidas pelo organismo podendo gerando impactos para as vias envolvidas, metabolismo e saúde de quem as porta. Para ser considerado um polimorfismo esta variação precisa ser de no mínimo 1% em uma população.

REFERÊNCIAS

TSOULOS, Nikolaos; PAPADOPOULOU, Eirini; AGIANNITOPOULOS, Konstantinos; GRIGORIADIS, Dimitrios; TSAOUSIS, Georgios N.; BOUZARELOU, Dimitra; GOGAS, Helen; TROUPIS, Theodore; VENIZELOS, Vassileios; FOUNTZILAS, Elena. Polygenic Risk Score (PRS) Combined with NGS Panel Testing Increases Accuracy in Hereditary Breast Cancer Risk Estimation. Diagnostics, [S.L.], v. 14, n. 16, p. 1826-1838, 21 ago. 2024. MDPI AG. http://dx.doi.org/10.3390/diagnostics14161826.